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Sintilimab più chemioterapia per i pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso con mutazione di EGFR con progressione della malattia dopo terapia con inibitori della tirosina chinasi di EGFR: studio ORIENT-31

Nella prima analisi ad interim dello studio ORIENT-31, rispetto alla sola chemioterapia, Sintilimab più Bevacizumab biosimilare IBI305 più chemioterapia ( Pemetrexed e Cisplatino ) hanno migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) non-squamoso con mutazione di EGFR, progredito durante il trattamento con un inibitore della tirosina chinasi di EGFR.

Il beneficio degli anticorpi anti-PD-1 o PD-L1 aggiunti alla chemioterapia in questa popolazione di pazienti rimane non ben definito, senza evidenze prospettiche provenienti da studi di fase 3 a livello globale.

Sono stati riportati i risultati della seconda analisi intermedia prespecificata della sopravvivenza libera da progressione tra Sintilimab più chemioterapia e chemioterapia da sola, i risultati aggiornati di Sintilimab più IBI305 più chemioterapia e i risultati preliminari della sopravvivenza globale ( OS ).

Questo studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, è stato condotto in 52 Centri in tutta la Cina e ha incluso pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con malattia localmente avanzata o metastatica ( stadio IIIB, IIIC o IV secondo l'American Joint Committee on Cancer [ AJCC ], ottava edizione ), carcinoma polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso con mutazione di EGFR, progressione della malattia dopo trattamento con un inibitore della tirosina chinasi di EGFR ( secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 ) e almeno una lesione misurabile ( secondo i criteri RECIST 1.1 ).

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sintilimab 200 mg più IBI305 15 mg/kg più Pemetrexed 500 mg/m2 e Cisplatino 75 mg/m2, Sintilimab più chemioterapia o sola chemioterapia il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane per 4 cicli, seguita da terapia di mantenimento con Sintilimab, IBI305 e Pemetrexed.
Tutti i farmaci in studio sono stati somministrati per via endovenosa.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) valutata da un Comitato di revisione radiografica indipendente.
La data di cutoff dei dati era il 31 marzo 2022, se non diversamente specificato.

Tra il 2019 e il 2022, 1.011 pazienti sono stati sottoposti a screening e 476 sono stati assegnati in modo casuale ( 158 al gruppo Sintilimab più IBI305 più chemioterapia, 158 al gruppo Sintilimab più chemioterapia e 160 al gruppo sola chemioterapia ).

La durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione è stata di 12.9 mesi nel gruppo Sintilimab più IBI305 più chemioterapia, 15.1 mesi nel gruppo Sintilimab più chemioterapia e 14.4 mesi nel gruppo con sola chemioterapia.

Sintilimab più chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia ( mediana 5.5 mesi vs 4.3 mesi; hazard ratio, HR 0.72; P=0.016 ).

Un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione è stato ottenuto con Sintilimab più IBI305 più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia ( mediana 7.2 mesi; HR: 0.51; P minore di 0.0001 ).

Al cutoff dei dati ( luglio 2022 ), la sopravvivenza globale mediana era di 21.1 mesi per Sintilimab più IBI305 più chemioterapia ( HR 0.98 ) e 20.5 mesi per il gruppo Sintilimab più chemioterapia ( HR 0.97 ) rispetto a 19.2 mesi per la sola chemioterapia; dopo aver regolato il crossover, l'hazard ratio per Sintilimab più IBI305 più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia variava da 0.79 a 0.84 e l'hazard ratio per Sintilimab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia variava da 0.78 a 0.84.

I risultati sulla sicurezza erano generalmente coerenti con quelli della prima analisi intermedia; in particolare, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore si sono verificati in 88 su 158 pazienti ( 56% ) nel gruppo Sintilimab più IBI305 più chemioterapia, 64 su 156 pazienti ( 41% ) nel gruppo Sintilimab più chemioterapia e 79 su 160 pazienti ( 49% ) nel gruppo di sola chemioterapia.

Questo è il primo studio prospettico di fase 3 a dimostrare il beneficio dell’anticorpo anti-PD-1 Sintilimab più chemioterapia nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR che hanno progredito con il trattamento con inibitori della tirosina chinasi.

Rispetto alla sola chemioterapia, Sintilimab combinato con Pemetrexed e Cisplatino ha mostrato un miglioramento significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione con un profilo di sicurezza ottimale.

Sintilimab più IBI305 più chemioterapia hanno continuato a mostrare un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia in questa seconda analisi ad interim con un ulteriore follow-up di 8 mesi. ( Xagena2023 )

Lu S et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 624-636

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